انسداد رئوي مزمن
عبد المالك سيتياوان، MD، M.Infect.Dis.
كلية الطب، كلية الطب والعلوم الصحية. جامعة مولانا مالك إبراهيم الإسلامية الحكومية، مالانج

1.1 مقدمة عن مرض الانسداد الرئوي المزمن
يُعدّ مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) من أمراض الجهاز التنفسي التي تُشكّل مصدر قلق بالغ للصحة العامة. وتُشير تقديرات منظمة الصحة العالمية (WHO) إلى أن مرض الانسداد الرئوي المزمن سيصبح ثالث سبب رئيسي للوفاة في العالم بحلول عام 2030 [1، 2]. وقد أظهرت دراسة جماعية واسعة النطاق أجرتها مجموعة أبحاث عبء أمراض الرئة الانسدادية (BOLD) التعاونية عام 2006 أن معدل انتشار مرض الانسداد الرئوي المزمن في 12 مدينة رئيسية حول العالم بلغ 10.1 حالة وفاة لكل 100 ألف نسمة في المتوسط (الجدول 1.1) [3]. وفي عام 2011، سُجّلت 139,598 حالة وفاة في جميع أنحاء العالم بسبب مرض الانسداد الرئوي المزمن، وهو ما يُمثّل 5.5 حالة وفاة لكل 100 ألف نسمة من إجمالي الوفيات [4، 5]. وفي أستراليا، تسبّب مرض الانسداد الرئوي المزمن في 5,767 حالة وفاة بين الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 55 عامًا فأكثر عام 2011 [6].
يُعدّ تدخين السجائر عامل الخطر الرئيسي للإصابة بمرض الانسداد الرئوي المزمن [7]. ومع ذلك، تشير العديد من الدراسات إلى أن 20-25% فقط من المدخنين يُصابون بهذا المرض. علاوة على ذلك، فإن 20-23% من المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن لم يسبق لهم تدخين السجائر [8]. إضافة إلى ذلك، يستمر تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن والتهاب المسالك الهوائية حتى بعد الإقلاع عن التدخين [9].
تشمل عوامل الخطر الأخرى التي تُسهم في تطور مرض الانسداد الرئوي المزمن لدى المرضى غير المدخنين: دخان الكتلة الحيوية، والتعرض المهني للغبار والغازات، والعوامل الوراثية مثل نقص ألفا-1 أنتيتريبسين، وأمراض الجهاز التنفسي المزمنة كالربو والسل [10-12]. يُعتقد أن هذه العوامل تُسبب التهابًا مزمنًا في الرئتين، يتميز بإنتاج مفرط للوسائط الالتهابية [13].

الجدول 1.1: معدل انتشار مرض الانسداد الرئوي المزمن وفقًا لتصنيف GOLD في 12 مدينة حول العالم في عام 2006
المدينة (الدولة) عدد المستجيبين عدد العينات المؤهلة معدل الانتشار المقدر وفقًا لمرحلة GOLD
لا يوجد عائق لتدفق الهواء المرحلة الأولى
المرحلة الثانية، المرحلة الثالثة - الرابعة
قوانغتشو (الصين) 602 473 88.6% 4.2% 5.5% 1.7%
أضنة (تركيا) 875 806 80.9% 8.6% 9.1% 1.5%
سالزبورغ (النمسا) 1349 1258 73.9% 15.5% 9.2% 1.4%
كيب تاون (جنوب أفريقيا) 896 847 76.2% 4.7% 12.4% 6.7%
ريكيافيك (أيسلندا) 758 755 82.1% 8.9% 7.0% 1.9%
هانوفر (ألمانيا) 713 683 86.7% 7.3% 5.1% 0.8%
كراكوف (بولندا) 603 526 77.9% 11.2% 9.0% 1.9%
بيرغن (النرويج) 707 658 81.2% 10.5% 7.1% 1.2%
فانكوفر (كندا) 856 827 80.7% 11.1% 7.3% 0.9%
ليكسينغتون (الولايات المتحدة الأمريكية) 563 508 80.4% 5.3% 10.1% 4.2%
مانيلا (الفلبين) 918 893 86.2% 1.4% 7.5% 5.0%
سيدني (أستراليا) 585 541 80.8% 8.4% 9.4% 1.4%
تم تقدير انتشار المرضى الذين يعانون من انسداد تدفق الهواء وفقًا لمعايير المبادرة العالمية لأمراض الرئة الانسدادية (GOLD) في 12 مدينة رئيسية قدمتها مجموعة أبحاث عبء أمراض الرئة الانسدادية (BOLD) التعاونية (Buist et al. 2007).
1.2 الجوانب السريرية لمرض الانسداد الرئوي المزمن
1.2.1 تعريف وتشخيص وتصنيف مرض الانسداد الرئوي المزمن
وفقًا للمبادرة العالمية لأمراض الرئة الانسدادية (GOLD)، يُعرَّف مرض الانسداد الرئوي المزمن بأنه مرض يمكن الوقاية منه وعلاجه، ويتسم بتقييد تدريجي وغير قابل للعكس لتدفق الهواء مصحوبًا باستجابات التهابية غير طبيعية في الرئتين [14]. ويمكن أن يتسبب انتفاخ الرئة والتهاب الشعب الهوائية في تقييد مزمن لتدفق الهواء، مما يزيد من خطر الإصابة بمرض الانسداد الرئوي المزمن على المدى الطويل [15، 16].

الشكل 1.1: صورة توضيحية لمريض يخضع لاختبار قياس التنفس
(المصدر: http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/copd/diagnosis)

يمكن تشخيص مرض الانسداد الرئوي المزمن من خلال تقييم الأعراض السريرية والتاريخ الطبي والفحص البدني وقياس التنفس. يعاني مرضى الانسداد الرئوي المزمن عادةً من ضيق تنفس مزمن ومتفاقم، وسعال، وإنتاج بلغم. يخضع المريض المشتبه بإصابته بالانسداد الرئوي المزمن لاختبار قياس التنفس بعد تناول موسع قصبي أو دواء كورتيكوستيرويدي، كما هو موضح في الشكل 1.1.
نسبة حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (FEV1) إلى السعة الحيوية القسرية (FVC) بعد استخدام موسع الشعب الهوائية، والتي تقل عن 70 ميكروغرام/لتر، تُعد مؤشرًا إيجابيًا لمرض الانسداد الرئوي المزمن. بالإضافة إلى نسبة FEV1/FVC، يُستخدم حجم الزفير القسري المتوقع في الثانية الأولى (FEV1 المتوقع) لتصنيف مرضى الانسداد الرئوي المزمن وفقًا لشدة المرض. يُحسب حجم الزفير القسري المتوقع في الثانية الأولى (FEV1 المتوقع) كنسبة بين حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (FEV1) للمريض ومتوسط حجم الزفير القسري المتوقع في الثانية الأولى (FEV1 المتوقع) في عموم السكان، وذلك لأي شخص من نفس العمر والجنس وبنية الجسم. وقد صنّفت منظمة GOLD مرض الانسداد الرئوي المزمن إلى أربع مراحل، بالإضافة إلى تحديد شدة المرض بناءً على حجم الزفير القسري المتوقع في الثانية الأولى (FEV1 المتوقع) (الجدول 1.2).

الجدول 1.2: تصنيف شدة مرض الانسداد الرئوي المزمن بناءً على مستوى تقييد تدفق الهواء
تصنيف شدة FEV1 المتوقعة (%)
GOLD 1 FEV1 ≥ 80% متوقع خفيف
GOLD 2 50% ≤ FEV1 < 80 % متوقع متوسط
GOLD 3 30 % ≤ FEV1 < 50 % تنبأ بحالة شديدة
GOLD 4 FEV1 < 30 % متوقع شديد للغاية

1.2.2 آلية حدوث مرض الانسداد الرئوي المزمن
يؤدي التعرض طويل الأمد للمواد الضارة، مثل دخان السجائر ودخان الكتلة الحيوية، إلى التهاب مزمن لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن. ويتسم هذا الالتهاب بزيادة إنتاج السيتوكينات من قِبَل الخلايا الالتهابية، مما يؤدي إلى إفراز مفرط للمخاط وتلف الحويصلات الهوائية [17]. وبينما يُقلل وجود المخاط الزائد من قطر مجرى الهواء، فإن التغيرات المرضية التي تطرأ على الحويصلات الهوائية تُفقد الرئتين قدرتهما على الارتداد أثناء الزفير [16]. وينتج عن هذا، بالإضافة إلى انخفاض قطر مجرى الهواء وانخفاض القدرة على الارتداد، احتباس غير طبيعي للهواء في الرئة، خاصةً أثناء الزفير [14]. يوضح الشكل 1.2 التغيرات المرضية في رئتي مرضى الانسداد الرئوي المزمن.
على الرغم من أن المواد الضارة تُعتبر السبب الرئيسي للالتهاب المزمن في مرض الانسداد الرئوي المزمن، إلا أن العدوى التنفسية الحادة والمزمنة قد تُبقي على البيئة الالتهابية في نسيج الرئة حتى في غياب هذه المواد الضارة. فعلى سبيل المثال، يُمكن أن يُؤدي استعمار مسببات الأمراض للمسالك الهوائية السفلية إلى تلف ظهارة المسالك الهوائية وإفراز مزمن للمخاط، مما يُفاقم الالتهاب المزمن [18]. علاوة على ذلك، تُعد العدوى التنفسية من المُحفزات الشائعة لتفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن [19].

الشكل 1.2: صورة توضيحية للتغيرات المرضية في رئتي مرضى الانسداد الرئوي المزمن
موقع الرئتين والممرات الهوائية في الجسم. تُظهر الصورة المُدرجة مقطعًا عرضيًا مُفصلاً للشعيبات الهوائية والحويصلات الهوائية. (ب) رئة متضررة في مرض الانسداد الرئوي المزمن. تُظهر الصورة المُدرجة مقطعًا عرضيًا مُفصلاً للشعيبات الهوائية وجدران الحويصلات الهوائية المتضررة.

1.2.3 التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن (AECOPD)
التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن (AECOPD) هو حالة تتفاقم فيها أعراض المرض، مثل ضيق التنفس والسعال المصحوب ببلغم، بشكل مفاجئ مقارنةً بالأعراض الأساسية. يُقدّر عدد نوبات التفاقم لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن بثلاث إلى خمس نوبات سنويًا، بمتوسط فترة تعافٍ (للعودة إلى الأعراض الأساسية) يبلغ 35 يومًا لكل نوبة. مع ذلك، قد تحدث نوبة تفاقم ثانية لدى بعض المرضى قبل التعافي من الأولى، مما يؤدي إلى تفاقم الأعراض تدريجيًا [20]. تُساهم النوبات المتكررة في تدهور طويل الأمد في وظائف الرئة وجودة حياة المريض [21]. لذا، يُعدّ التدبير الوقائي للتفاقم الحاد بالغ الأهمية لمرضى الانسداد الرئوي المزمن.
1.3 العلاقة بين تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن والتهابات الجهاز التنفسي
يرتبط تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن ارتباطًا وثيقًا بزيادة معدلات الاعتلال والوفيات لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن. وينجم تفاقم المرض في الغالب عن التهابات الجهاز التنفسي، ولكن يساهم تلوث الهواء أيضًا إلى حد ما. وقد تكون التهابات الجهاز التنفسي في تفاقم المرض بكتيرية أو فيروسية أو مزيجًا من البكتيرية والفيروسية. ومع ذلك، تُعتبر العدوى البكتيرية السبب الرئيسي لتفاقم المرض [22].
كانت أكثر ثلاثة أنواع من البكتيريا الممرضة شيوعًا التي تم عزلها من مرضى التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن هي المستدمية النزلية، والموراكسيلة النزلية، والمكورات الرئوية. أما أنواع البكتيريا الممرضة الأخرى الأقل شيوعًا فهي المستدمية شبه النزلية، والمكورات العنقودية الذهبية، والزائفة الزنجارية، وأنواع البكتيريا المعوية. إجمالًا، تم استعمار 601 مريضًا من مرضى التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن بالبكتيريا الممرضة، حيث كانت المستدمية النزلية غير المصنفة (NTHI) هي العامل الأكثر انتشارًا [18].
فيما يتعلق بالعدوى الفيروسية، أظهرت دراستان تحليلية شاملة أجراهما موهان وتشاندرا [23] وو وتشن [24] أن متوسط الانتشار المرجح للعدوى الفيروسية التنفسية في حالات التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن يتراوح بين 34.1 و39.3 لكل 1000 نسمة. وكانت الفيروسات الثلاثة الأكثر شيوعًا هي فيروسات البيكورنا/الفيروسات الأنفية، وفيروس الإنفلونزا، والفيروس المخلوي التنفسي. ونظرًا للعدد الكبير من حالات العدوى الفيروسية في حالات التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن، يبدو أن دور هذه العدوى في هذه الحالات قد تم التقليل من شأنه سابقًا. لذلك، تكتسب الاستراتيجيات الوقائية ضد العدوى الميكروبية، سواء كانت بكتيرية أو فيروسية، مثل التطعيم أو التدخلات القائمة على الأجسام المضادة، أهمية بالغة.
1.4 استراتيجيات علاجية جديدة محتملة في حالات التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن
لا تزال موسعات الشعب الهوائية والمضادات الحيوية والكورتيكوستيرويدات هي الأدوية المفضلة لعلاج التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن [14]. وقد أظهرت دراسة جماعية واسعة النطاق أجراها ستيفان وآخرون أن استخدام المضادات الحيوية والكورتيكوستيرويدات الجهازية لدى مرضى التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن يرتبط بتحسن النتائج على المدى القصير، مثل انخفاض معدل الوفيات داخل المستشفى ونسبة إعادة دخول المستشفى خلال 30 يومًا [25]. ومع ذلك، فإن الإفراط في استخدام المضادات الحيوية لفترات طويلة قد يؤدي إلى مقاومة المضادات الحيوية. علاوة على ذلك، من المعروف أن الاستخدام طويل الأمد للكورتيكوستيرويدات، سواء المستنشقة أو الجهازية، سيؤدي إلى العديد من الآثار الجانبية، مثل اختلال التوازن الهرموني، وهشاشة العظام، وكبت المناعة، وضعف العضلات، وإعتام عدسة العين الخلفي تحت المحفظة، وغيرها الكثير [26].
أشارت دراسة سابقة إلى أن التلاعب بمستقبلات CTLA-4 وPD-1 المثبطة المشتركة لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن قد يؤدي إلى استجابات Th1 أفضل لعدوى بكتيريا المستدمية النزلية غير النمطية، كما تبين مؤخرًا في حالات السرطان والعدوى الفيروسية المزمنة [28-30]. يوضح الشكل 1.3 مخططًا توضيحيًا للأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تعمل على حجب مستقبلات CTLA-4 وPD-1.

الشكل 1.6: يُعدِّل كلٌّ من CTLA-4 وPD-1 جوانب مختلفة من استجابة الخلايا التائية. (أ) يُنشِّط تفاعل CD28:B7 الخلايا التائية ويزيد من وظائفها الفعالة (مثل إنتاج IFNγ). يزداد التعبير عن CTLA-4 عند تنشيط الخلايا التائية في الأنسجة اللمفاوية، مما يؤدي إلى انخفاض وظيفتها الفعالة (مثل انخفاض إطلاق IFNγ). (ب) يُعبَّر عن PD-1 بكثافة على الخلايا التائية في الأنسجة الطرفية عند تنشيطها. يؤدي ارتباط PD-1 إلى انخفاض وظائف الخلايا التائية. (أ، ب) يمكن للأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد CTLA-4 وPD-1 استعادة وظائف الخلايا التائية [32].

في الختام، قد يؤدي تعزيز استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن إلى حماية أفضل ضد الكائنات الدقيقة المسببة للعدوى التنفسية. ونظرًا لأن العدوى التنفسية تُعدّ من أهم العوامل المؤدية إلى تفاقم حالة مرضى الانسداد الرئوي المزمن، فإن تعزيز استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) عن طريق تثبيط مستقبلات CTLA-4 وPD-1 المثبطة المشتركة، يُبشّر بنهج جديد واعد للوقاية من تفاقم الحالة لدى هؤلاء المرضى.

مراجع

1. منظمة الصحة العالمية. مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD). 2011 [تم الاطلاع عليه في 29 يناير 2015]؛ متاح على الرابط التالي: http://www.who.int/respiratory/copd/en/.
2. منظمة الصحة العالمية. الأسباب العشرة الرئيسية للوفاة. 2014 [تم الاطلاع عليه في 29 يناير 2015]؛ متاح على الرابط التالي: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.
3. بويست، أ.س.، وآخرون، التباين الدولي في انتشار مرض الانسداد الرئوي المزمن (دراسة BOLD): دراسة انتشار قائمة على السكان. مجلة لانسيت، 2007. 370: ص 741-750.
4. فورد، إي. إس.، وآخرون، مراقبة مرض الانسداد الرئوي المزمن - الولايات المتحدة، 1999-2011. مجلة الصدر، 2013. 144(1): ص. 284-305.
5. هويرت، د.ل. وج. شو، الوفيات: بيانات أولية لعام 2011. تقارير الإحصاءات الحيوية الوطنية، 2012. 61(6): ص. 1-51.
6. المعهد الأسترالي للصحة والرعاية الاجتماعية، وآخرون، الوفيات الناجمة عن الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن في أستراليا. 2014، المعهد الأسترالي للصحة والرعاية الاجتماعية: كانبرا.
7. مانينو، دي إم، وبويست، إيه إس، العبء العالمي لمرض الانسداد الرئوي المزمن: عوامل الخطر، والانتشار، والاتجاهات المستقبلية. مجلة لانسيت، 2007. 370: ص 765-773.
8. لامبريشت، ب.، وآخرون، مرض الانسداد الرئوي المزمن لدى غير المدخنين. مجلة الصدر، 2011. 139: ص 752-763.
9. لابير، تي إس، وآخرون، العلاقة بين مدة الإقلاع عن التدخين والتهاب الشعب الهوائية في مرض الانسداد الرئوي المزمن. مجلة ثوراكس، 2006. 61: ص 115-121.
10. سالفي، إس إس وبي جيه بارنز، مرض الانسداد الرئوي المزمن لدى غير المدخنين. مجلة لانسيت، 2009. 374: ص 733-743.
11. فيجي، جي، وآخرون، تعريف مرض الانسداد الرئوي المزمن، وعلم الأوبئة، والتاريخ الطبيعي له. المجلة الأوروبية لأمراض الجهاز التنفسي، 2007. 30(5): ص. 0903-1936.
12. دياز-غوزمان، إي. ومانينو، دي إم، علم الأوبئة وانتشار مرض الانسداد الرئوي المزمن. مجلة طب الصدر السريري، 2014. 35: ص. 7-16.
13. هيلاس، جي، وآخرون، إدارة الأمراض المصاحبة في مرض الانسداد الرئوي المزمن. المجلة الدولية لمرض الانسداد الرئوي المزمن، 2015. 10: ص. 95-109.
14. فيستبو، ج.، وآخرون، الاستراتيجية العالمية لتشخيص وعلاج والوقاية من مرض الانسداد الرئوي المزمن: ملخص تنفيذي لمبادرة GOLD. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة، 2013. 187: ص 347-365.
15. غيرا، س.، وآخرون، التهاب الشعب الهوائية المزمن قبل سن الخمسين يتنبأ بحدوث قصور في تدفق الهواء وخطر الوفاة. مجلة ثوراكس، 2009. 64: ص 894-900.
16. ناكانو، واي، وآخرون، القياسات المقطعية المحوسبة لأبعاد مجرى الهواء وانتفاخ الرئة لدى المدخنين. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة، 2000. 162: ص. 1102-1108.
17. أودونيل، ر.، وآخرون، الخلايا الالتهابية في المسالك الهوائية في مرض الانسداد الرئوي المزمن. ثوراكس، 2006. 61: ص. 448-454.
18. سيثي، إس. وتي. إف. مورفي، العدوى البكتيرية في مرض الانسداد الرئوي المزمن في عام 2000: مراجعة لأحدث ما توصل إليه العلم. مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية، 2001. 14(2): ص 336-363.
19. ويدزيكا، جيه إيه، وآخرون، آليات وتأثير النمط الظاهري للتفاقم المتكرر في مرض الانسداد الرئوي المزمن. بي إم سي ميديسين، 2013. 11(181): ص. 1-10.
20. سيمونغال، تار، وآخرون، المسار الزمني والتعافي من التفاقمات لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة، 2000. 161(5): ص 1608-1613.
21. دونالدسون، جي سي، وآخرون، العلاقة بين تواتر التفاقم وتدهور وظائف الرئة في مرض الانسداد الرئوي المزمن. مجلة ثوراكس، 2002. 57: ص 847-852.
22. فيني، إل. جيه.، وآخرون، استعمار المسالك الهوائية السفلية والاستجابة الالتهابية في مرض الانسداد الرئوي المزمن: التركيز على المستدمية النزلية. المجلة الدولية لمرض الانسداد الرئوي المزمن، 2014. 4(9): ص 1119-1132.
23. موهان، أ.، وآخرون، انتشار العدوى الفيروسية التي تم الكشف عنها بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) وتفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي (RT-PCR) لدى المرضى الذين يعانون من تفاقم حاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن: مراجعة منهجية. مجلة علم أمراض الجهاز التنفسي، 2010. 15: ص 536-542.
24. وو، إكس، وآخرون، انتشار وخطر العدوى الفيروسية لدى المرضى الذين يعانون من تفاقم حاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن: تحليل تلوي. تقارير البيولوجيا الجزيئية، 2014. 41: ص 4743-4751.
25. ستيفان، إم إس، وآخرون، العلاقة بين العلاج بالمضادات الحيوية ونتائج المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب تفاقم حاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن والذين عولجوا بالستيرويدات الجهازية. مجلة CHEST، 2013. 143(1): ص 82-90.
26. ماك إيفوي، سي إي ودي إي نيوهونر، الآثار الجانبية للعلاج بالكورتيكوستيرويدات لمرض الانسداد الرئوي المزمن: مراجعة نقدية. مجلة CHEST، 1997. 111(3): ص 732-743.
27. بيرنسون، سي إس، وآخرون، ضعف استجابة البلاعم السنخية لمستضدات المستدمية في مرض الانسداد الرئوي المزمن. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة، 2006. 174: ص 31-40.
28. توميه، بي سي، وآخرون، حجب PD-1 يحفز الاستجابات عن طريق تثبيط المقاومة المناعية التكيفية. نيتشر، 2014. 515(7528): ص 568-571.
29. فيلو، ف.، وآخرون، دور مسار التثبيط المشترك لـ PD-1 في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية والخيارات العلاجية المحتملة. علم الفيروسات الرجعية، 2015. 12: ص. 14.
30. ناكاموتو، ن.، وآخرون، عكس استنزاف الخلايا التائية CD8 النوعية لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي داخل الكبد بشكل تآزري عن طريق الحصار المشترك لـ PD-1/CTLA-4. PLoS Pathogens، 2009. 5(2): ص. e1000313.
31. هوتشكيس، آر إس وأوبال، إس.، العلاج المناعي للإنتان - نهج جديد ضد عدو قديم. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 2010. 363(1): ص 87-89.
32. أوت، ب.أ.، هودي، ف.س.، وروبرت، س.، حجب CTLA-4 وPD-1/PD-L1: طرائق علاجية مناعية جديدة ذات فائدة سريرية مستدامة لدى مرضى سرطان الجلد. مجلة أبحاث السرطان السريرية، 2013. 19(19): ص 5300-9.