慢性阻塞性肺疾病
Abdul Malik Setiawan，医学博士，感染学硕士。.
马朗国立伊斯兰大学毛拉纳·马利克·易卜拉欣医学院，医学与健康科学学院

1.1 慢性阻塞性肺病简介
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种重要的公共卫生呼吸系统疾病。世界卫生组织（WHO）估计，到2030年，COPD将成为全球第三大死因[1, 2]。2006年，阻塞性肺疾病负担（BOLD）合作研究组开展的一项大型队列研究显示，全球12个主要城市的COPD平均患病率为10.1%（表1.1）[3]。2011年，全球共有139,598人死于COPD，占总死亡人数的5.5%[4, 5]。在澳大利亚，2011年COPD导致55岁及以上人群死亡5,767人[6]。.
吸烟是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要危险因素[7]。然而，多项研究表明，仅有20-25%的吸烟者会发展为COPD。此外，许多COPD患者（20-23%）此前从未吸烟[8]。而且，即使戒烟，COPD的进展和气道炎症仍会持续存在[9]。.
其他导致非吸烟患者患上慢性阻塞性肺疾病的危险因素包括生物质烟雾、职业性粉尘和气体暴露、遗传因素（如α-1抗胰蛋白酶缺乏症）以及慢性呼吸系统疾病（如哮喘和肺结核）[10-12]。这些因素被认为会导致肺部慢性炎症，其特征是炎症介质过度产生。[13].

表1.1 2006年全球12个城市根据GOLD分期估计的COPD患病率
城市（国家） 受访者人数 符合条件的样本数量 根据 GOLD 分期估计的患病率
无气流阻塞 第一阶段
第二阶段 III-IV
广州（中国）602 473 88.6% 4.2% 5.5% 1.7%
阿达纳（土耳其）875 806 80.9% 8.6% 9.1% 1.5%
萨尔茨堡（奥地利） 1349 1258 73.9% 15.5% 9.2% 1.4%
开普敦（南非）896 847 76.2% 4.7% 12.4% 6.7%
雷克雅未克（冰岛）758 755 82.1% 8.9% 7.0% 1.9%
汉诺威（德国）713 683 86.7% 7.3% 5.1% 0.8%
克拉科夫（波兰）603 526 77.9% 11.2% 9.0% 1.9%
卑尔根（挪威）707 658 81.2% 10.5% 7.1% 1.2%
温哥华（加拿大）856 827 80.7% 11.1% 7.3% 0.9%
列克星敦（美国）563 508 80.4% 5.3% 10.1% 4.2%
马尼拉（菲律宾）918 893 86.2% 1.4% 7.5% 5.0%
悉尼（澳大利亚）585 541 80.8% 8.4% 9.4% 1.4%
根据阻塞性肺病全球倡议（GOLD）标准，阻塞性肺病负担（BOLD）合作研究组（Buist 等人，2007 年）对 12 个主要城市中气流阻塞患者的估计患病率进行了分析。.
1.2 慢性阻塞性肺疾病的临床表现
1.2.1 慢性阻塞性肺疾病的定义、诊断和分类
根据全球阻塞性肺疾病倡议组织（GOLD）的定义，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可预防和可治疗的疾病，其特征是进行性、不可逆的气流受限以及肺部异常的炎症反应[14]。肺气肿和支气管炎可导致慢性气流受限，从而增加长期患COPD的风险[15, 16]。.

图 1.1 患者进行肺功能测试的示意图
（来源：http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/copd/diagnosis）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的诊断可通过评估临床症状、病史、体格检查和肺功能检查来确定。COPD患者通常表现为慢性进行性呼吸困难、咳嗽和咳痰。疑似COPD患者在服用支气管扩张剂或糖皮质激素后，需进行肺功能检查，如图1.1所示。.
支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积 (FEV1) 与用力肺活量 (FVC) 的比值小于 70 倍（%）是慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的阳性指标。除了 FEV1/FVC 比值外，预测 FEV1 (%) 也用于根据疾病严重程度对 COPD 患者进行分级。预测 FEV1 是患者的 FEV1 与同年龄、性别和体成分人群的平均 FEV1 (%) 的比值。GOLD 根据预测 FEV1 将 COPD 分为四个阶段，并根据严重程度进行分级（表 1.2）。.

表1.2 基于气流受限程度的慢性阻塞性肺疾病严重程度分级
FEV1预测值（%）严重程度分类
GOLD 1 FEV1 ≥ 80% 预测轻度
GOLD 2 50% ≤ FEV1 < 80 % 预测中度
GOLD 3 30 % ≤ FEV1 < 50 % 预测严重
GOLD 4 FEV1 < 30 % 预测 非常严重

1.2.2 慢性阻塞性肺疾病的发病机制
长期暴露于有害物质，例如香烟和生物质燃料烟雾，会诱发慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的慢性炎症。其特征是炎症细胞产生细胞因子增加，导致黏液过度分泌和肺泡囊破坏[17]。黏液过多会缩小气道直径，而肺泡囊的病理改变则会导致肺部失去呼气时的回缩能力[16]。气道直径缩小和回缩能力下降共同导致肺部异常滞留气体（气道阻塞），尤其是在呼气时[14]。图1.2展示了COPD肺部的病理改变。.
尽管有害物质被认为是慢性阻塞性肺疾病（COPD）慢性炎症的主要原因，但即使在没有有害物质的情况下，急性和慢性呼吸道感染也可能维持肺实质的炎症环境。例如，下呼吸道病原体定植可导致气道上皮损伤和慢性黏液分泌，从而加剧慢性炎症[18]。此外，呼吸道感染也是COPD急性加重的常见诱因[19]。.

图 1.2 慢性阻塞性肺病患者肺部病理变化示意图
肺和气道在体内的位置。插图显示了细支气管和肺泡的详细横截面。(B) 慢性阻塞性肺疾病(COPD)中受损的肺。插图显示了受损细支气管和肺泡壁的详细横截面。.

1.2.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）
慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指COPD相关症状（如呼吸困难和咳痰）相对于基线症状突然加重的一种状态。据估计，COPD患者每年会发生3至5次急性加重，每次急性加重后的平均恢复时间（恢复至基线症状）为35天。然而，在某些患者中，第二次急性加重发生在第一次急性加重恢复之前，导致症状逐渐加重[20]。频繁的急性加重会导致肺功能和患者生活质量的长期下降[21]。因此，预防性管理急性加重对COPD患者至关重要。.
1.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重与呼吸道感染的关系
慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的发病率和死亡率显著升高相关。AECOPD主要由呼吸道感染引起，但空气污染也有一定程度的影响。AECOPD的呼吸道感染可以是细菌感染、病毒感染或细菌和病毒混合感染。然而，细菌感染被认为是AECOPD的主要病因[22]。.
从AECOPD患者中分离出的三种最常见的致病菌是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌。其他较少见的致病菌包括副流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌。总体而言，60% AECOPD患者存在致病菌定植，其中非典型流感嗜血杆菌（NTHI）是最主要的致病菌[18]。.
在病毒感染方面，Mohan 和 Chandra [23] 以及 Wu 和 Chen [24] 进行的两项荟萃分析表明，AECOPD 患者呼吸道病毒感染的加权平均患病率 (WMP) 为 34.1% 至 39.3%（%）。三种最常见的病毒分别是小核糖核酸病毒/鼻病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒 (RSV)。鉴于 AECOPD 患者中病毒感染的数量相当可观，病毒感染在 AECOPD 中的作用似乎此前被低估了。因此，预防微生物感染（无论是细菌感染还是病毒感染）的策略，例如疫苗接种或基于抗体的干预措施，显得尤为重要。.
1.4 慢性阻塞性肺疾病急性加重期的新潜在治疗策略
支气管扩张剂、抗生素和糖皮质激素仍然是治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的首选药物[14]。Stefan等人进行的一项大型队列研究表明，在COPD急性加重患者中使用抗生素和全身性糖皮质激素与更好的短期预后相关，例如降低住院死亡率和30天内再入院率[25]。然而，抗生素的过度和长期使用会导致耐药性。此外，人们已经清楚地认识到，长期使用吸入或全身性糖皮质激素会导致许多不良反应，例如激素失衡、骨质疏松、免疫抑制、肌肉无力、后囊下白内障等等[26]。.
先前的研究表明，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中调控CTLA-4和PD-1共抑制受体可能增强对非典型流感嗜血杆菌（NTHI）感染的Th1型免疫应答，正如近期在癌症和慢性病毒感染中所观察到的那样[28-30]。图1.3展示了阻断CTLA-4和PD-1受体的单克隆抗体的示意图。.

图 1.6 CTLA-4 和 PD-1 调节 T 细胞反应的不同方面。(A) CD28:B7 相互作用激活 T 细胞并增强其效应功能（例如 IFNγ 的产生）。淋巴组织中 T 细胞活化后，CTLA-4 表达上调，导致效应功能下降（例如 IFNγ 释放减少）。(B) T 细胞活化后，外周组织中 T 细胞表面 PD-1 高表达。PD-1 配体结合会降低 T 细胞功能。(A, B) 抗 CTLA-4 和 PD-1 的单克隆抗体可以恢复 T 细胞功能 [32]。.

总之，增强慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的Th1反应可能有助于更好地抵御引起呼吸道感染的微生物。由于呼吸道感染是COPD患者病情加重的重要因素之一，因此，通过阻断CTLA-4和PD-1共抑制受体来增强Th1反应，有望成为预防COPD患者病情加重的一种新方法。.

参考

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